Caractérisation du Réseau de Purkinje de la cellule à l’organe, basée sur l’imagerie du tissu cellulaire et des données cliniques

Ce projet a pour objectif de caractériser le comportement et la structure du Réseau de Purkinje, afin de mieux comprendre son rôle dans la genèse des arythmies et de développer de nouvelles thérapies interventionnelles. Cela implique de développer de nouvelles techniques d'imagerie, la réalisation d'expériences aux niveaux cellulaires et tissulaires, l’acquisition d’enregistrements cliniques de l'activité électrique du Réseau de Purkinje, et d’intégrer l’ensemble de ces données dans un modèle informatique. Ce modèle permet une meilleure stratification des patients à risque.

Ce projet a reçu un financement de la région Aquitaine Limousin Poitou-Charentes dans le cadre de l’appel à projets volet Recherche 2016 (Dossier n°2016-1R30113).

Plateforme multi-modale d'exploration en cardiologie

Via ce projet MUSIC un outil d'exploration multimodal a été créé, combinant les différentes technologies existantes dans l’étude des désordres électriques cardiaques, afin de permettre une évaluation multiparamétrique des pathologies, et un guidage du traitement sur une seule et même plateforme. L'équipement intègre plusieurs technologies jusqu'alors utilisées séparément : IRM, Rayons X, systèmes de localisations de cathéters en 3D, systèmes de cartographie électrophysiologique invasive et non invasive.

MUSIC est utilisé dans un consortium international, à des fins thérapeutiques, dans plus de 20 hôpitaux internationaux en 2017. Ce travail a bénéficié d'une aide de l'Etat gérée par l'Agence Nationale de la Recherche au titre du programme "Investissements d'avenir" portant la référence "ANR-11-EQPX-0030."

En savoir plus MUSIC

     Une nouvelle thérapie pour arrêter la fibrillation ventriculaire avec WAYLESS: large surface donnant des stimulations de surface à faible énergie

La stratégie de base de WAYLESS est de minimiser les besoins énergétiques pour arrêter la Fibrillation Ventriculaire (FV) en utilisant une stimulation de surface DC à basse énergie administrée par des électrodes stratégiquement placées sur de larges zones du cœur. Cela implique de combiner des approches informatiques et expérimentales avancées pour déterminer les protocoles de stimulation et les configurations d'électrodes capables de réduire les besoins en énergie de défibrillation en dessous des dommages tissulaires et des seuils de douleur.

Amélioration de l'imagerie cardiaque non invasive par caractérisation de la cicatrice

L'imagerie électrocardiographique non invasive (ECGi) permet la visualisation de la propagation de l'activité électrique sur la surface du cœur, et donc l’identification des conductions ré-entrantes (tourbillons électriques) présentes lors de troubles du rythme.

Cependant, la présence de cicatrices dans le cœur provoque des artefacts dans les résultats puisque les potentiels électriques dans ces régions sont atténués et complexes. Ceci est problématique car c’est au niveau des cicatrices que sont localisés les motifs qui conduisent les ré-entrées.

Le projet vise à significativement améliorer l’ECGi par une meilleure incorporation de données d'IRM dans une nouvelle méthodologie inverse basée sur la paramétrisation des sources.

Compréhension des mécanismes de remodelage lors de l’évolution de la fibrillation auriculaire pour le développement de meilleurs traitements

La fibrillation auriculaire (FA) est le plus commun des troubles du rythme cardiaque associé à un pronostic défavorable. Avec l’évolution de la maladie on observe une phase de transition caractérisée par une augmentation de la fréquence et de la durée des épisodes de FA dont la nature et le développement restent méconnus. Il est important de comprendre les mécanismes de ces altérations, le rôle des facteurs intrinsèques, et de trouver de nouveaux biomarqueurs. Ce projet a pour but de clarifier les processus de remodelage survenant lors de cette phase afin d’améliorer la prise en charge de la FA.

Altérations micro-structurelles liées aux fibrillations ventriculaires : caractérisation cellulaire et électrocardiographique.

Les objectifs principaux de ce projet de recherche sont une meilleure compréhension des mécanismes liés au déclenchement et à la maintenance de la fibrillation ventriculaire. Cette compréhension se fait via une analyse moléculaire et cellulaire des propriétés du cœur, et l’application de l’électrocardiographie non-invasive.

Ce projet conduira potentiellement à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. 

Mesurer les risques de morts subites

Les temps de repolarisation chez les patients en arythmie sont généralement estimés à l'aide de calculs ARI issus des enregistrements des ECG. Cependant, cette pratique n'a pas été correctement validée et, par conséquent, l'utilisation d'un tel marqueur dans la classification du risque de mort subite d'un patient peut être compromise.

En accédant aux enregistrements ECG du patient, nous sommes en mesure de calculer la dispersion de la repolarisation et de la comparer avec les images enregistrées. De plus, en développant des modèles mathématiques personnalisés des cœurs de patients, nous pouvons classer leur risque individuel de mort subite en fonction des conditions provoquant une arythmie.

Ces travaux amélioreront l'efficacité des indicateurs des arythmies cardiaques et ouvriront la voie à une meilleure classification du risque de mort subite.

Évaluation du risque arythmogène dû à l’hétérogénéité de la repolarisation dans des modèles spécifiques au patient

Malgré des améliorations majeures dans la thérapie chirurgicale et pharmacologique, la majorité des personnes à risque de mort subite cardiaque ne peut être identifiée.

Ce projet étudie les cellules cardiaques et le trajet du signal électrique lors d’arythmies. Les arythmies réentrantes, où un signal électrique suit pathologiquement un trajet détourné et effectue des ré-entrées, sont supposées jouer un rôle dans le maintien de la fibrillation ventriculaire.

Les hétérogénéités dans les temps de repolarisation des cellules cardiaques sont associées à un risque arythmogène accru.

Ces travaux, grâce à une meilleur compréhension et étude des mécanismes à l’échelle de la cellule, permettront donc de mieux évaluer les risques d’arythmie en amont.

Analyse spatio-temporelle des signaux électriques du cœur pour l’ablation de la fibrillation auriculaire

La fibrillation auriculaire (FA), l’arythmie cardiaque la plus courante, est responsable des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des pathologies cardiovasculaires. L’ablation par cathéter est une des thérapies les plus courantes pour son traitement. La détection des zones arythmogènes à cibler est basée sur l’analyse des potentiels des électrogrammes (EGM) mesurés directement en contact du tissu des oreillettes par des cathéters de cartographie introduits par la veine fémorale. Le taux de réussite de la technique d’ablation pour la fibrillation auriculaire persistante n’est pas satisfaisant, en partie à cause de l’analyse des potentiels EGM qui est encore fortement visuelle et manuelle, et par conséquent opérateur-dépendante et sensible aux erreurs.

Ce projet vise à développer des outils automatiques basés sur l’extraction d’information des EGM pour guider l’ablation de la fibrillation auriculaire persistante et ainsi fournir des cibles pour l’ablation. Ces outils permettront d’augmenter ainsi le taux de réussite de l’intervention et la qualité de vie du patient.

Nouvelles cibles thérapeutiques dans la fibrillation auriculaire : rôle d’Epac

Malgré ces avancées importantes sur les connaissances des mécanismes cellulaires liés à la fibrillation auriculaire, une meilleure compréhension des voies de signalisation moléculaire, c’est-à-dire des étapes qui impliquent les molécules pour contrôler les fonctions des cellules, reste indispensable.

Ce projet de recherche propose une approche transversale (de la cellule à l’organisme vivant en passant par le tissu) et translationnelle permettant de mettre en évidence un nouvel acteur de la fibrillation auriculaire, l’ « exchange protein directly activated by cAMP » (Epac). Au cours de ce projet, nous proposons de démontrer le rôle clé d’Epac dans la fibrillation auriculaire et de mettre en évidence le potentiel thérapeutique de son inhibition.

Couplage mécano-électrique dans l'infundibulum du ventricule droit sain et en surcharge de pression

L’infundibulum du ventricule droit (INF) est une des principales origines anatomiques d’arythmies ventriculaires et de mort subite idiopathique, dans le contexte de différentes pathologies cardiaques.

L’étirement du muscle du cœur est connu pour moduler l’activité électrique cardiaque par un mécanisme : le couplage mécano-électrique. Ainsi nous émettons l’hypothèse que l’étirement myocardique est un régulateur important de l’électrophysiologie de l’INF, causant des arythmies dans le ventricule droit sain et pathologique.

Le projet MEGaVOLT étudie la contribution de cet étirement aigu et chronique dans l’obstruction du débit du ventricule droit. Il permettra l’identification des mécanismes associés d’étirement chronique de l’INF. Ce projet translationnel tirera profit d’une approche intégrative permettant de suivre les mécanismes qui cause des arythmies et d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques.

Une nouvelle méthode sécuritaire et indolore de cardioversion de la fibrillation auriculaire avec EPIC : Cardioversion Externe Indolore

L'objectif de ce projet est de démontrer la faisabilité d'une cardioversion - c’est-à-dire la défibrillation des oreillettes - sans douleur pour la fibrillation auriculaire et de calculer les paramètres d'administration pour l'homme. Les résultats de cette recherche serviront de base à une nouvelle et robuste électrothérapie AF qui permettra de réduire les charges physiques et économiques associées aux chocs électriques traditionnels à champ lointain et à haute énergie. À la fin de ce projet, nous serons en mesure de passer aux essais cliniques.

Implication du canal TRPM7 dans l'homéostasie du Ca2+ et du Mg2+ et dans l'activité électrique des fibres de Purkinje, et ses implications pathologiques.

Le canal TRPM7 est exprimé de manière ubiquitaire à travers l’organisme. Il participe à la régulation de l’homéostasie du calcium et magnésium, jouant par ce biais un rôle majeur dans de nombreux processus physiologiques. Des études préliminaires non publiées ont révélé que ses niveaux de transcrits sont 3.5 fois plus élevés au niveau de FP par rapport au ventricule chez la brebis. Ces données suggèrent que le canal TRPM7 jouerait un rôle prédominant dans les Fibres de Purkinje (FP).

L’objectif de ce projet est de déterminer l’implication du canal TRPM7 dans l’homéostasie du Mg2+ et du Ca2+ et dans l’activité électrique des FP, et d’identifier ses implications pathologiques. Pour atteindre cet objectif, des expériences de patch-clamp seront réalisées sur des cellules isolées de fibres de Purkinje de brebis. Le couplage du patch-clamp avec l’imagerie du calcium et du magnésium permettra de déterminer l’impact du canal TRPM7 sur l’homéostasie de ces deux ions. Enfin, des expériences de microélectrode « double-cuve », reproduisant le contexte de l’infarctus et le modèle informatique permettront de déterminer l’implication du canal TRPM7 dans les arythmies ventriculaires conduisant à la mort subite.

Fonds sur les maladies chroniques nécessitant une assistance médico-technique

Les thérapies actuelles pour la fibrillation atriale (FA) sont basées sur des traitements anti-arythmiques et anticoagulants afin de prévenir la formation de thrombus et sur l’ablation par radiofréquence des zones arythmogènes, cependant souvent inefficaces dans les cas de FA persistante et permanente. En cas d’échec de ces traitements, un stimulateur cardiaque (pace-maker) est alors implanté, nécessitant une intervention invasive et un suivi régulier du patient. Les patients en FA persistante et permanente sont alors suivis tout au long de leur vie avec une surveillance biologique et médicale stricte afin de contrôler la pression artérielle, le risque de thrombose et le développement d’une insuffisance cardiaque.

L’objectif principal de ce projet de recherche est de mettre en évidence de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la FA afin de définir de nouvelles cibles thérapeutiques. Un candidat en particulier a retenu notre attention, l’« exchange protein directly activated by cAMP » (Epac). Au cours de ce projet, nous étudierons donc son lien avec la FA par une approche transversale et translationnelle.

CARCOI : IRM-thermométrie CARrdiac à haute résolution sur un scanner clinique utilisant des COILS intercardiaques

Le projet vise à développer une instrumentation IRM originale et des méthodes d’acquisition/ traitement d’image en temps réel pour monitorer la température lors du traitement des arythmies cardiaques par cathétérisme radiofréquence. Pour cela, des antennes IRM souples seront construites et interfacées avec une IRM clinique (1.5T). Elles devront pouvoir être déployées dans le coeur pour améliorer la sélectivité spatiale et la sensibilité des images. Les aspects de sécurité du dispositif seront analysés en détail. Plusieurs méthodes d’imagerie seront développées pour exploiter ces capteurs dans l’objectif d’obtenir des images de température en temps réel avec une résolution de 150 μm ou mieux in vivo lors d’études précliniques. L’instrumentation et les méthodes développées pourront également bénéficier à imager le substrat cardiaque sous-tendant les arythmies avec une résolution spatiale inégalée. Ce projet constitue donc une avancée majeure pour améliorer la qualité de l’IRM cardiaque.

MAESTRO : Détection magnétique du substrat ventriculaire arythmogène
 

Les arythmies ventriculaires sont une cause majeure de mort subite cardiaque en Europe (350 000 décès /an). La majorité́ de ces décès ne peut être anticipée et prévenue en raison d’une faible sensibilité des marqueurs actuels de risque. Les cartographies cardiaques chez les patients survivants montrent la présence de signaux électriques distinctifs dans les zones générant les arythmies. Ces signaux nécessitent un enregistrement par mesure invasive (cathéter) car ils sont non perçus par électrocardiographie ou cartographie électrique à la surface du thorax. La détection des composantes magnétiques du signal permettrait une mesure vectorielle incluant des courants électriquement invisibles, marqueurs d’une zone altérée. Le projet MAESTRO a l’objectif d’évaluer un réseau de magnétomètres ultrasensibles sur des modèles de coeurs pathologiques et in-vivo, afin de développer une méthode non-invasive d’identification des signaux associés à un risque élevé de mort subite.

SIMRIC : SIMulateur pédagogique mécaniquement Réaliste pour les Interventions Cardiaques

Ce projet concerne un dispositif innovant d'apprentissage à la manipulation de cathéters pour le traitement des maladies du rythme cardiaque. Si des traitements médicamenteux existent, la prise en charge de ces patients est basée sur des procédures consistant à introduire des cathéters dans le cœur pour brûler la zone malade. Ces procédures demandent une grande expertise technique et l'apprentissage de ces gestes se fait aujourd'hui directement sur le patient. Il est indispensable que les médecins aient accès à un dispositif d'entrainement au cours de leur formation pour sécuriser les interventions.

C'est ce que propose le projet SIMRIC à travers le développement d'un simulateur réaliste pour la formation aux interventions cardiaques. Prenant la forme d'un stand, il permet la manipulation de cathéters d'électrophysiologie dans un modèle de patient virtuel, et reproduit l'environnement technologique des salles d'intervention, permettant une visualisation sur écran d'une reconstruction des signaux électriques et de l'imagerie spatiale du cœur.

Stimulation cardiaque non invasive par ultrasons focalisés

Ce projet a pour objectif de développer un dispositif non invasif pour la stimulation cardiaque à l'aide d'ultrasons focalisés extracorporels. Pour cela, une instrumentation dédiée sera conçue en collaboration avec la société régionale Image Guided Therapy. Le projet intègre des compétences multidisciplinaires (ingénierie des dispositifs médicaux, électronique de puissance, instrumentation ultrasonore, modélisation informatique, électrophysiologie clinique). De multiples applications cliniques basées sur la stimulation cardiaque temporaire sont envisagées :

• Applications thérapeutiques: prise en charge en urgence d'un trouble de conduction, relais d'un stimulateur cardiaque permanent lorsque celui-ci doit être changé ou retiré pour cause d'infection, ou encore pour la prise en charge d'un trouble du rythme atrial ou ventriculaire.
   
• Applications diagnostiques: stimulation atriale ou ventriculaire pour la mise en évidence d'arythmie, stimulation ventriculaire pour la recherche d'un site optimal de stimulation définitive.

Etude de faisabilité du développement d'une sonde à fibres optiques multimodale pour la localisation in vivo à haute résolution de la fibrose cardiaque

Les personnes souffrant de fibrillation ventriculaire ne sont souvent diagnostiquées que lors de la MSC (Mort Subite Cardiaque), surtout chez les femmes. Seule une minorité de patients est donc éligible à des traitements curatifs ciblés, tels que le traitement par ablation. Il existe un déséquilibre entre les sexes et une incapacité d'identifier et de localiser les substrats électriques, structurels ou biochimiques combinés qui prédisposent à la FV.

L'objectif de ce projet est de remédier à ce déficit en développant une sonde innovante à fibres d'imagerie multimodale à haute résolution optique, capable de combiner la caractérisation morphologique et biochimique de substrats arythmogènes en tant qu'outil de guidage pour l'ablation cardiaque. Cette approche permettra en outre d'évaluer en temps réel l'efficacité de l'ablation. En conséquence, la disponibilité d'une telle sonde augmentera considérablement l'admissibilité des patients (quelque soit leur sexe) nécessitant un traitement pour des maladies cardiaques électriques à la thérapie d'ablation curative.

 Caractérisation par IRM des altérations cardiaques associés aux mutations du gène BMPR2

Des mutations monoalléliques dans le gène BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor 2) constituent le principal facteur de risque de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) héritable. Les patients porteurs de mutations dans BMPR2 présentent une pression artérielle pulmonaire plus élevée, une augmentation des résistances au sein des artères pulmonaires et un manque d’adaptation du ventricule droit par rapport aux patients non mutés. Dans ce projet, la lignée de rats transgéniques qui sera utilisée possède une mutation monoallélique de BMPR2 et elle présente une pénétrance de l’HTAP.

Notre projet a pour but de comparer par des techniques d’IRM le phénotype cardiaque des rats-BMPR2 âgés de-3-mois et sauvages-(WT) en condition de normoxie et d’hypoxie chronique. Les rats étudiés seront à un stade infraclinique afin de permettre une meilleure compréhension de la contribution de cette mutation au niveau cardiaque dans le développement et l’adaptation à-l’HTAP